Referat
am 8.2.14 im Autohof Kirchberg : Meine
Frage für das heutige Thema war: warum
geht es nicht jedem Patienten besser und welche Hirnstrukturen
und Regelkreise sind
an diesem Therapieversagen beteiligt ?
Deshalb der Titel heute
– Hirnstruktur
– Hirnfunktion und Therapieversagen bei OSAS: Bild 10:
Grundlage für
dieses Referat ist
eine Medline
Recherche (d.h. eine Suche in der offenen
amerikanischen Medizindatenbank )
(wie viele Artikel im Dt. Ärzteblatt) mit
Suchbegriffen:. „Sleep
apnea” “brain
structure” -
oder chronic intermittent hypoxia + X
z.B. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23723023
NLM: National
Library of
medicin: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
The National
Library of Medicine (NLM), on the campus of NIH in
Bethesda, Maryland, is the world's largest medical library ,
it has been a center of information innovation since its
founding in 1836. The world’s largest biomedical library,
NLM maintains and makes available a vast print collection and
produces electronic information resources on a wide range of
topics that are searched billions of times each year by
millions of people around the globe. Träger: “ National
institute of health” NIH
is the nation’s medical research agency supporting
scientific studies that turn discovery into health.
http://www.nih.gov/
Regierung (gov.)
BILD 11 MRT :
Neue Techniken Erlauben neue Erkenntnisse:
neue Zugangswege.
(Bild 1-10 entsprechen der Einleitung )
Kernspintomographie: z.B.
T2 Darstellung von Entzündungsherden bei der MS:
black holes. Erklärung von Voxel basierter
Morphometrie im MRT .
Man hat schon vor einigen Jahren über Strukturfolgen
und Gedächtnisstörungen bei unbehandelter Schlafapnoe
gelesen. (QUELLE
6) Zwischenzeitlich
wurden neue Methoden
entwickelt, die das Verständnis von Hirnfunktionen und
Hirnstruktur verbessern: wie diese:
BILD 11 Lokalisierbare
Veränderungen..z.B. MRT
(NMR) bei
MS. T2 und
T1 Neuere
Rechenmodelle ermöglichen
eine Annäherungsberechtung
für das
Volumen bestimmter
Hirnregionen.. (VOLUMETRIE) (Quelle
6) . Ich hätte
mir so etwas gewünscht wie ein Funktionsschaubild
Parkinson z.B. (BILD
12) .. Für das
Schlafapnoesyndrom findet man keine so stark lokalisatorischen
Besonderheiten sondern mehr
ein Rasenmäherpinzip:
BILD 13:
ANATOMIE. dabei
wurde gefunden, dass eine Vielzahl von stark
durchbluteten Geweben von der intermittierenden Hypoxie
betroffen sind : in
einer schon alten Studie von 2002 aus China wurden volumetrische
Defizite im frontalen und parietalen Cortex
(Planung Exekutive) in der temporalen Region, dem Hippocampus
(Gedächtnis) dem vorderen Gyrus Cinguli, (Bewertung
Aufmerksamkeit) und
dem Kleinhirn festgestellt.
Wichtig ist : es gibt auch Zelluntergänge
als Folge
des therapieresistenten Schlafapnoesyndroms
im Bereich der medullären Kreislaufzentren und im
Hirnstamm, wo die Motorik der Schlundmuskulatur gesteuert
wird.. Zelluntergänge im Hippocampus, cornu Ammonis , tragen
selbst bei Kindern mit Polypen zur kognitiven Einschränkung
bei. Selbst bei bei Kindern zeigt sich ein möglicher Zusammenhang mit
dem Noradrenalindefizit in der Hirnrinde:
d.h. eine
induzierte ADS
Aufmerksamkeitsdefizitstörung bei Kindern mit Polypen, und
OSAS . Diese
haben oft Lernschwierigkeiten,
kognitive Schwierigkeiten sind die FOLGE, selbst
diese Veränderungen bei Kindern sind nur teilweise
reversibel: (Quelle 6) Die Lokalisation ist breit gefächert,
alle Regionen mit hohem O2 Bedarf, wie das limbische System
(Stimmungsregulation) und der anteriore Gyrus cinguli
(Auswahl dessen,
was wichtig ist (Psychoseentstehung)
sind betroffen. Auch
die Gefäßfunktion ist bei intermittierendem Sauerstoffmangel
in der Folge geschädigt. Das MRT zeigt heute unter
Forschungsbedingungen beliebig oft wiederholbar den
Perfusionszustand ..(BILD
14 Perfusionszustand)
und den Funktionszustand im lebenden Menschen:
Erklärung: weil vermehrte Hirnaktivität
mit vermehrter Durchblutung
einhergeht.. Dies ist
technisch darstellbar, weil sich im roten Blutkörperchen
Eisen befindet.: (im
paramagnetisch Eisendetktierenden f-MRT lässt sich dies im
Sinne einer Funktionsmarkierenden
Farbskalierung benutzen (Bild
15 fMRT)
Alternativ kann Hirnaktivität
bzgl. radioaktiv markierter
Glucose im PET
(positronen Emissions Tomographie dargestellt
werden: (
BILD 16 ) .
Auch diese Bildgebung
sagt also etwas aus über die Funktion aus. Erst spät
kommt es
zu Strukturveränderungen, wobei das Bild im Beispiel einen extremen Endzustand
zeigt, das
Problem ist die Erkennung von Funktionsstörungen im
Anfangstadium.
Zusammenfassend:
Beim Schlafapnoesyndrom zeigen die Scans zeigen eine
teilweise, aber
nicht vollständige Wiederherstellung der
Funktionparameter nach nCPAP Therapie!
– Therapieresistenz durch bleibende Zellschäden.
WARUM IST
DAS SO ?
Es gibt ein Tiermodell
fürs Schlafapnoesyndrom: (
Bild 17 ) Die künstliche chronisch
intermittierende Hypoxie. Stickstoffmehrangereicherte Atmosphäre
als Modell für intermittierenden Sauerstoffmangel:. Je nach
AHI und Schwere.
Fast alle weiteren Erkenntnisse wurden an diesem Tiermodell gewonnen:.
(BILD 18) Folgen
chronisch intermittierende Hypoxie.
Schädigung stark durchblututer, d.h. energieabhängiger
Gewebe:. Hippocampus:
Gedächtnisspeicherung und Abruf,
Gyrus cinguli Eingangskontrolle von Reizen
und Aufmerksamkeit,
Mittelhirn, Frontale
und Parietale Hirnrinde.. Kognitive und z.b. exekutiv planerische Hirnzentren:.
Hirnstamm:.
(Bild 19 Physiologie der Vigilanz)
Aktivierendes Reticuläres System, Das aktivierende
reticuläre System wirkt
in Zusammenarbeit mit dem Thalamus,
und dem Hypothalamus, der das Pendelgleichgewicht
zwischen Schlaf und Hellbewusstsein regelt,
aktivierend auf
die Hirnrinde.
Der Hypothalamus
ist für die biologischen Rhythmen, und die Schlaf Wach
Regulation verantwortlich.
(BILD
20 ANATOMIE Hirnstamm) Im Hirnstamm Formatio
reticularis finden sich wichtige Stellglieder für die
Blutdruckregulation, den Tonus
der Schlundmuskulatur IX,
den Schluckakt IX,X,XI,
Beim zentralen Schlafapnoesyndrom werden ursächlich primäre Schädigungen
des Nucleus tractus solitarii
einer zentralen Schaltstelle für Afferenzen
(neurologische Zuflüsse) aus dem N.
Vagus, damit aus dem oberen Atemwegstrakt,
und Gastrointestinaltrakt, Der Lunge und den Druckrezeptoren
aus den Glomuskörperchen, sowie der Niere angenommen.
(BILD 20 ) Diesem
Bereich benachbart liegt auch in der Formatio reticularis
der Druckrezeptor zur Blutdrucksteuerung und der Chemorezeptor
für die Messung der Atemgasen.
Und Stellglieder für Muskeltonus Hirnnervenkerne (z.B.
Pseudo/ Bulbärparalyse)
der Atem und Schlundmuskulatur, sind in diesem Beriech.
(ANATOMIE 20)
Therapieresistenz und
Hirnstruktur roger !
Hirnfunktion
(Bild 21) Mechanismen:
Der Tierversuch
ermöglicht nun mehr die Analyse der biochemischen Mechanismen
der Zellschädigung : da
ist zum einen die Stressaktivierung durch Sauerstoffmangel über
die Hormonachse der Hirnanhangdrüse Nebennierenrinde,
produziert Adrenalin und Cortisol.
Cortisol hat auch
Wirkungen auf das Blutzuckersystem, aktiviert die Blutzucker
(Bild
22 ) Rückgewinnung aus der Leber.
Bedingt eine Stammfettsucht.
Adrenalin
induziert über
die Blutdruckschädigung
chronische Endothelschäden. (Gefäßinnenhaut )
(Bild 21 ) : (Bild 23J) Über Sauerstoffmangel wird
das NO System aktiviert: Nitrate (Nitroglycerin
Spray) setzen NO.
Frei.. Durch das nitric oxid synthetase System kontrolliert
der Körper die Gefäßweite Im Übermass produziert
NO wiederum Zellschäden
durch die Induktion
Endothelzellschadens
und verursacht Blutdruckabfälle
(Schock) im
Fall einer O2 mangelsituation. Sauerstoffmangel erzeugt
Zelluntergänge, diese lösen eine sekundäre Entzündung
„eine Neuroinflammation
„ (Bild
24) . Nicht dargestellt zusätzlich
Schädigung des Inneren Mileus.: kein Bild
für MR-Spektroskopie:
Anreicherung Funktionsdefekter
NAA Marker: Gewebsschäden
Versuch einer Schadensreparatur . Diese ist
nur gering im Nervensystem
ausgebildet:. Aussprossen eines peripheren
verletzen Nerven 1mm/Tag.
Bild 25 Neurodegeneration.
Ein
Reparaturprotein das Beta Amyloid
Precursor Protein
wird unter Schadbedingungen falsch gespalten und aggregiert sich extrazellulär zu den Alzheimer Plaques, diese sind aber eigentlich nicht
ausschlaggebend. Der
Stofftransport in den bis zu 1 m langen Zellausläufern
(Ischiadicusnerv z.B. )
ist das Problem:
Intrazellulär gibt es
Mikrotubulischäden:. Tau Protein Eiweisse , die den
Stofftransport energieabhänigig wie ein Förderband
bewerkstelligen, werden geschädigt
und die Neurodegeneration
Funktionstod auf
Raten wird begünstigt. Beginnt
wie in vertrockneneden Pflanzenspitzen Polyneuropathie
und Schlafapnoe:
a.) ursächlich. B.)
als Folge zusammen damit werden Mechanismen der
Rückmeldung.. und
Feedback z.B. in die Blutdruck Regelglieder geschädigt.:
RR steigt.
(Bild 26
fraktionale Anisotropie)
FASERVERBINDUNGEN
: Ein
weiteres Verfahren der Kernspintomographie ist die Messung der
fractionalen Anisotropy (FA)
ergibt eine Aussage über den Verlauf und die Aktivität
von Faserverbindungen im Gehirn.
Beim OSAS verändern
sich die Faserverbindungen,
durch die verminderte Funktion der Mikrotubuli:.
Es waren waren Fasern des limbischen Systems
(BILD 27 Emotionale Funktion des Hirnstamms)
betroffen, was die gleichzeitige Erhöhung der
psychischen Angstbereitschaft und Depressionsneigung bei
Schlafapnoe Patienten erklären kann. (Quelle 6)
Ausserdem liegen
im Hirnstamm wichtige Zentren
des Belohnungssystems:
mit Dopamin und Noradrenalin sowie der Endophine:.
Depression wird begünstigt.
Bild 28 Stress, Blutdruck
und BZ:
Depression hat
aber wieder mit einer Stressentkopplung und erhöhung von
Neurohormonen zu tun, die
Gewichtszunahme bedingen.. Vermutlich liegt hier wieder ein
Teufelskreis vor.
ZUSAMMENFASSUNG:. Physiologie
des OSAS.. I
Ursachen und (BILD 29 )
Letztendlich
hat sich bei der Rechereche herausgestellt, dass intermittierende nächtliche
Sauerstoffmangelzustände (lateinisch intermittierende Hypoxie)
– als Tiermodell
für das Schlafapnoesyndrom
durch eine kontrollierte schlechte Beatmung
verschiedene Funktionsstörungen verantwortlich sind, die sich teilweise
unmittelbar funktionell, aber auch in der der Folge als
Strukturschädigung auswirken:
FOLGEN: (BILD 30 Tabelle)
1. Aktivierung
des sympathischen Nervensystems . (Durch Sauerstoffmangel- Gefäß
und cardiologische Toxizität) (Adrenalinspiegel erhöht
sich) 2.
Chemorezeptor im Hirnstamm regelt
die Basisfunktionen der Atmung
über die Messung der Sauerstoff und CO2
3.) Partialdrucke im Ncl. Tractus solitarii und der
Formatio reticularis des Hirnstamms,
abhängig von CRP und Entzündung
3.) Veränderungen
der Nervenleitung selbst bei Polyneuropathie, mit Einfluss auf
die stell Glieder: Chemosensitivität und Muskelrelaxation)
Beispiel sind
mehrere Patienten mit Charcot
Marie Tooth (einer häufigen, erblichen Polyneuropathie)
Erkrankung, die ausnahmslos unter OSAS
leiden. 4.
oxidativer Stress: (Veränderungen der Zelle selbst durch die
Sauerstoffmangelzustände)
(durch Nicotinamid Adenin Dinucleotid Phosphat
(NADPH) – Oxidase Isoform 2
und im NO System :
5.) und
hierdurch bedingte Entzündungsprozesse (neuroinflammation),
die sowohl eine 6.)
direkte Nervenzellschädigung (Neurodegeneration-
Apoptose) als
auch die 7.) Gefäßschädigung durch Entzündungsprozesse betreffen. In einer Arbeit wurde gezeigt, dass die 8.)
betaamyloid und Tauablagerungen, also die Stoffe, die eine
Alzheimer Demenz auslösen,
aufgrund des intermittierenden Sauerstoffmangels
ansteigen. Das
heißt Schlafapnoe hat etwas mit dem Risiko einer Demenz zu
tun. Dies entspricht auch der bekannten Rolle von kognitiver
Einbuße, Gedächtnisstörungen, Verminderung der
Exekutivfunktion und des Gedächtnisses bei schwerem OSAS. Zusammenfassung
Zusammenfassung:
In Nagern ist intermittierende Hypoxie assoziiert mit
neuropsychologische Defiziten und Verhaltensstörungen, die
durch eine erhöhten Zell und Zellausläufer-Untergang
Neuro-Inflammation, Schädigung der Gefäßinnenwand,
Blutdruckdysregulation und Schädigung des inneren Mileus
bedingt sind.
Schön wäre es zu einer Funktionsanatomie zukommen, wie
sie zum Beispiel für
den M. Parkinson bekannt
ist:. Der Versuch ähnliches für das OSAS
darzustellen war,
ist leider
komplizierter als ich dachte:
im Prinzip überschneiden sich Ursachen und Folgen der
cerebralen Funktionsstörung.
Die Krankheitsmechanismen des
OSAS hat
viel mit
der der „Maschinensprache“ des Körpers
zu tun (anthropos. Ätherleib) dem BIOS,
Durch MRS (Magnetresonanzspektroskopie) als
Messmethode beim lebenden Tiere oder Menschen :
NAA ist
ein Marker für gestörten Hirnstoffwechsel:
NAA reguliert den Wasser und Säure Basen Haushalt im
Gehirn und gilt
als neuronaler Marker des
intakten neuronalen Stoffwechsels Beteiligte Zellen sind
Neuronen, Astrozyten, und Oligodendrozyten.
NAA garantiert den funktionserhaltenden
Stoffwechsel, Dabei
wurde festgestellt, dass nach sechs Monaten nCPAP Therapie der
erhöhte NAA Spiegel nicht absank - selbst bei Kindern.
Neuroprotektion.
Siehe Text auf dem DIA Ursachen
des Schlafapnoesyndroms und Bild:
Ergänzung:
9) Schutzfaktoren: (Quelle
05) Festgestellt wurde ein Schutzfaktor Erythropoetin, (EPO) das
Hormon der tour de france,
das als endogener Neuroprotector wirkt. (05)
D.h. ein regelmäßiger Bergurlaub
in 2500 m Höhe wäre
für alle beteilgten förderlich:.
Elektropoetin wird ausgeschüttet in großen Höhen und
bei Sauerstoffmangel, um
die Nachbildung der roten Blutzellen in Gang zu setzen. Darüber
hinaus hat es Schutzwirkungen auf Sauerstoffmangel.
Hergestellt wird das Hormon unter anderem von Astrozyten (Stütz-Funktionszellen)
und Neuronen des Zentralnervensystems. Weitere Faktoren
die die Erythropoetinbildung fördern, sind Desferrioxamin,
ein Chelatbildner , CoCl2
oder und Cycloheximide
, vermindert wird die Bildung durchH2O2.. Tee
TRINKEN Schutzwirkung haben auch Catechin
Polyphenole aus
dem grünen Tee (GTP)
im Modell der intermittierenden Hypoxie.
Und Melatonin,
das die Superoxid dismutase
Aktivität vermindert und die Apoptose im Hippocampus
vermindert (durch Verminderung des proapoptotischen
Proeins BAX B-cell Lymphoma assoziiertes X Protein und erhöhung des anti-apoptotischen Faktors
BCL-2
NOCHMALS Zurück auf WAS
HAT PSYCHIATRIE
mit SCHLAFAPNOE
zu tun? (Bild
31)
9.) bei O2 Mangel wird
auch Glutamat als
Schutzfaktor ausgeschüttet, dieses hat aber in hohe Dosen eine Anregung im Gyrus cinguli
zu Folge, dieser wird
Hyperaktiv.
Bild 32: Multiple
Choice: Psychiatrische
Krankheiten als Folge von O2 Mangel:
Bild 33 Physiologie III
Neurotransmitter werden
durch die Chronisch intermittierende Hypoxie verändert.
Bild
34: Physiologie
IV: Neurohormone, Müdigkeit und
Appetitt
D.h. Schlafapnoe hat etwas mit Diabetes, Übergewicht und
metabolischen Syndrom zu tun.
(Bild
35 Regelung
der Appettitregulation.
Auch über Grelin: Psychische Wirkungen von essen:
Auch diese sind teilweise genetisch, teilweise auch
durch abweichende Lebensgewohnheiten im Vergleich zur tausendjährigen
Vergangenheit bedingt. Essen zur Stressverarbeitung!
Bild
36
Graphik: Propylaxenotwendigkeit
Dies
alles zeigt
die Bedeutung einer frühen Diagnose und Prophylaxe für die
Aufrechterhaltung der kognitiven Funktionen. (ähnlich einer
MS Prophylaxe) das
heißt wir müssen davon ausgehen, dass eine Früherkennung
und frühzeitiger
Behandlungsbeginn und eine Umstellung der Lebensbedingungen
(Bewegungsmangel, Ernährungsgewohnheiten) essenziell für die
Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung der kognitiven
Funktionen bei Schlafapnoesyndrom sind.
|